國(guó)家藥品監(jiān)督管理局    -1996-

      藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)是指為考察藥品包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象，進(jìn)而影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗(yàn)。由于包裝材料眾多、包裝容器的各異及被包裝制劑的不同，為方便、有效地進(jìn)行本試驗(yàn)，特制定本指導(dǎo)原則。

      一、相容性試驗(yàn)測(cè)試方法的建立
      在考察藥品包裝材料時(shí)，應(yīng)選用三批包裝材料制成的容器對(duì)擬包裝的一批藥品進(jìn)行相容性試驗(yàn)：考察藥品時(shí)，應(yīng)選用三批藥物用擬上市包裝的一批材料或容器包裝后進(jìn)行相容性試驗(yàn)。當(dāng)進(jìn)行藥品包裝材料與藥物的相容性試驗(yàn)時(shí)，可參照藥物及該包裝材料或容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建立測(cè)試方法。必要時(shí)，進(jìn)行方法學(xué)的研究。

      二、相容性試驗(yàn)的條件

      1、光照試驗(yàn)  采用避光或遮光包裝材料或容器包裝的藥品，應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)光照射試驗(yàn)。將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，放置10天，照照射試驗(yàn)。將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，放置10天，照度條件為：4500lx±5001x，于第5天和第10天取樣，按重點(diǎn)考察項(xiàng)目，進(jìn)行檢測(cè)。

      2、加速試驗(yàn)  將供試品置于溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度為90％±10％或20％±5％的恒溫恒濕箱內(nèi)，放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6月取出，進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)溫度敏感的藥物，可在25℃±2℃、相對(duì)濕度為60％±10％條件下，放置6個(gè)月后，進(jìn)行檢測(cè)。用以預(yù)測(cè)包裝對(duì)藥物保護(hù)的有效性，推測(cè)藥物的有效期。

      3、長(zhǎng)期試驗(yàn)  將供試品置于溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度為60％±10％的恒溫恒濕箱內(nèi)，放置12個(gè)月，分別于0、3、6、9、12月取出，進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需按有關(guān)規(guī)定繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取出，進(jìn)行檢測(cè)，以確定包裝對(duì)藥物有效期的影響。對(duì)溫度敏感的藥物，可在6℃±2℃條件下放置。

      4、特別要求  將供試品置于溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度為20％±5％或溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度90％±10％的條件下，放置1、2、3、6個(gè)月。本試驗(yàn)主要對(duì)象為塑料容器包裝的眼藥水、注射劑、混懸液等液體制劑及鋁塑泡罩包裝的固體制劑等，以考察水份是否會(huì)逸出或滲入包裝容器。

      5、過(guò)程要求  在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，藥物與藥品包裝容器應(yīng)充分接觸，并模擬實(shí)際使用狀況。如考察注射劑、軟膏劑、口服溶液劑時(shí)，包裝容器應(yīng)倒置、側(cè)放：多劑量包裝應(yīng)進(jìn)行多次開(kāi)啟。

      6、必要時(shí)應(yīng)考察使用過(guò)程的相容性。

      三、包裝材料與藥物相容性的重點(diǎn)考察項(xiàng)目

      1、包裝材料重點(diǎn)考察項(xiàng)目：
      取經(jīng)過(guò)上述試驗(yàn)條件放置后的裝有藥物的三批包裝材料或容器，棄去藥物，測(cè)試包裝材料或容器中是否有藥物溶入、  添加劑釋出及包裝材料是否變形、失去光澤等。

      （1）玻璃  玻璃容器常用于注射劑、片劑、口服溶液劑等劑型包裝。玻璃按材質(zhì)可分為3．3硼硅酸、中性、鈉鈣玻璃。不同成分的材質(zhì)其性能有很大差別，應(yīng)重點(diǎn)考察玻璃中堿性離子的釋放對(duì)藥液pH的影響；有害金屬元素的釋放；不同溫度（尤其冷凍干燥時(shí)）、不同酸堿度條件下玻璃的脫片；含有著色劑的避光玻璃被某些波長(zhǎng)的光線透過(guò)，使藥物分解；玻璃對(duì)藥物的吸附以及玻璃容器的針孔、瓶口歪斜等問(wèn)題。

      （2）金屬  常用于軟膏劑、氣霧劑、片劑等的包裝。應(yīng)重點(diǎn)考察藥物對(duì)金屬的腐蝕；金屬離子對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響；金屬上保護(hù)膜試驗(yàn)前后的完整性等。

      （3）塑料  塑料常用于片劑、膠囊劑、注射劑、滴眼劑等劑型的包裝。按材質(zhì)可分為高、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯等。應(yīng)重點(diǎn)考察水蒸氣、氧氣的滲入；水分、揮發(fā)性藥物的透出；酯溶性藥物、抑菌劑向塑料的轉(zhuǎn)移；塑料對(duì)藥物的吸附；溶劑與塑料的作用；塑料中添加劑、加工時(shí)分解產(chǎn)物對(duì)藥物的影響：以及微粒，密封性等問(wèn)題。

      （4）橡膠  通常作為容器的塞、墊圈。按材質(zhì)可分為異戊二烯、鹵代丁基橡膠。鑒于橡膠配方的復(fù)雜性，應(yīng)重點(diǎn)考察其中各種添加物的溶出對(duì)藥物的作用；橡膠對(duì)藥物的吸附以及填充材料在溶液中的脫落。在進(jìn)行注射劑、粉針、口服溶液劑等試驗(yàn)時(shí)，瓶子應(yīng)倒置、側(cè)放，使藥液能充分與橡膠塞接觸。

      2、原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目（見(jiàn)附表）
      取經(jīng)過(guò)上述試驗(yàn)條件放置后帶包裝容器的三批藥物，取出藥物，按附表項(xiàng)目考察藥物的相容性，并觀察包裝容器。

附表      原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 

注: 表中未列出的劑型，可參照要求制定項(xiàng)目。